1999年，在好友傅彪介绍下，张涵予出演叶京导演的电视剧《梦开始的地方》，与陶虹合作，这是他的首部电视剧 。2000年，参演冯小刚电影《没完没了》，饰演一个帮傅彪讨账的社会人，这是他出演的首部电影作品；2002年，在冯小刚电影《大腕》中，客串扮演精神病院里的IT专家 。2004年，参演《天下无贼》，扮演一个化装成“E时代画家”的卧底干警 。

2007年，张涵予在贺岁档电影《集结号》中首次担任男主角，创下2.6亿的票房纪录，张涵予也凭借此片于 2008年获得第29届大众电影百花奖、第45届金马奖“最佳男主角”奖 。

2009年3月，获得第二届第二届华鼎中国影视最佳表现男演员奖 ；9月，主演电影《风声》，与李冰冰、周迅两位美女有大量对手戏 。

2011年，参演李仁港电影《鸿门宴》，首次出演武打戏饰演张良 ；8月，在《新水浒传》中饰演宋江 。

2013年3月，零片酬出演管虎执导的电影《厨子·戏子·痞子》，张涵予饰演的“戏子”表现“疯癫异常”，既鬼马又毒舌，一段骂小日本的个人预告是让人跌破眼镜 ；6月，加盟《火线三兄弟》，饰演骁勇善战的“田大林” ；11月，主演电影《我爱的是你爱我》，与王珞丹在片中出演相差18岁的“忘年恋” ；同年，与曾志伟、陈可辛、宁静、海清担任重庆卫视《奇迹梦工厂》的导师 。

2014年12月23日，其主演的电影《智取威虎山》在全国各大院线上映。张涵予在这部电影中饰演“杨子荣”一角。

2015年，加盟张艺谋执导好莱坞魔幻电影《长城》 。9月，张涵予、彭于晏、冯文娟主演的警匪动作大片《湄公河行动》在曼谷正式开机 。

2016年，6月加盟吴宇森执导的重拍版《追捕》 。为史诗动作冒险影片《奇幻森林》中文版主角黑豹巴希拉配音 。9月30日，主演的警匪动作巨制《湄公河行动》自上映以来口碑持续高走，票房一路逆袭，蝉联单日票房及上座率冠军，被网友称作“国庆档最强势影片” 。

中国文学艺术界联合会第十届全委会委员。